2013年7月26日金曜日

Jikei Heart Study


     ・ 2013年9月7日: 学術誌ランセットが、同誌に掲載された論文「Jikei Heart Study」を撤回すると発表した。(参考→論文「Jikei Heart Study」の撤回について(慈恵大学)、→Retraction notice (The Lancet))






Lancet. 2007 Apr 28;369(9571):1431-9.

Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study.

Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M, Ikewaki K, Yoshikawa M, Taniguchi I, Ohta M, Yamada T, Ogawa K, Kanae K, Kawai M, Seki S, Okazaki F, Taniguchi M,Yoshida S, Tajima N; Jikei Heart Study group.

Source

Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine, Tokyo, Japan.


論文の本文中に、ノバルティスファーマ社員の白橋伸雄氏がStatistics analysis organisationとして統計解析に関与していたことが記載されている。しかし、所属は大阪市立大学となっており、ノバルティスファーマ社員であることが隠蔽されている。


Contributors
SM and BD designed the study, wrote the protocol, supervised the implementation of the research, coordinated data collection, wrote the analysis plan, supervised the analyses, interpreted the results, and wrote the report. All members of the steering committee approved the protocol and analysis plan, supervised the study and had input to the report. All authors have seen and approved the final version.
Study organisation
Executive committee
Jikei University School of Medicine—Seibu Mochizuki; Sahlgrenska University Hospital/Östra—Bjorn Dahlöf.
Steering committee
Jikei University School of Medicine—Seibu Mochizuki, Mitsuyuki Shimizu, Ikuo Taniguchi, Katsunori Ikewaki, Kenichi Sugimoto, Kazuhiko Ogawa, Tsuneo Mizokami, Takahiro Shibata, Satoru Yoshida, Kenichi Hongo, Hideki Sasaki, Naofumi Aoyama, Hidenori Yagi, Takayuki Ogawa, Syunrou Minami, Fumiko Okazaki, Kiyoshi Kanae, Masayuki Taniguchi, Shingo Seki, Makoto Yoshikawa, Tatsuo Yamazaki, Taku Yamada, Mie Kawai, Hidetoshi Kajiwara, Kenji Noma; West-Saitama Central Hospital—Tatsuyuki Onodera;Tsunan Metropolitan Hospital—Shinichiro Ishikawa, Yusaku Hayashi; Fuji City Central Hospital—Hidefumi Mikawa; Atsugi Metropolitan Hospital—Kenichi Maie, Nobunori Tominaga; Saitama Cardiovascular and Respiratory Centre—Makoto Muto; Shonan Hospital—Noriaki Yoshitake, Hideaki Suzuki; Oarai-kaigan Hospital—Osamu Aizawa; Seki Hospital—Kiyofumi Suzuki; Sakuragaoka General Hospital—Tetsushi Ito.
Endpoint committee
Ehime University—Masatsugu Horiuchi; Toho University—Junichi Yamazaki; Osaka University—Hiromi Rakugi.
Safety committee
Jikei University School of Medicine—Shigeru Kageyama, Tetsuo Sato, Masato Matsushima, Shigeto Murakami.
Sub-study committee
Jikei University School of Medicine—Mitsuyuki Shimizu, Naoko Tajima, Ikuo Taniguchi, Kiyoshi Kanae, Kazunori Utsunomiya, Kenichi Sugimoto, Katsunori Ikewaki, Satoru Yoshida, Hideaki Kurata.
Writing committee
Jikei University School of Medicine—Seibu Mochizuki, Mitsuyuki Shimizu, Katsunori Ikewaki; Sahlgrenska University Hospital/Östra—Björn Dahlöf.

Conflict of interest statement
SM has received lecture fees from Novartis and Daiichi-Sankyo; BD has served as a consultant for and received lecture fees from Boehringer-Ingelheim, Novartis, Merck, and Pfizer and lecture fees from Servier and Astra; MS has received lecture fees from Shionogi; KI has served as a consultant for Japan Tobacco and received lecture fees from Kissei, Sankyo, Astellas, Kowa, and Novartis; NT has served as a consultant for Eli Lilly, Novo Nordisk Pharma, Sanofi-Aventis, and Takeda, and received lecture fees from Astellas, Banyu, Dainippon Sumitomo, Novartis, and Sankyo. None of the other authors had any potential conflict of interest.

Acknowledgements

Acknowledgments
The study was funded by the Jikei University School of Medicine, with an unrestricted grant from Novartis Pharma KK, Japan. We thank all trial physicians and nurses in all participating hospitals, and most of all the patients, for their important contribution to the study. We also thank Anita Holmner at A+ Science AB, Göteborg, Sweden, and Yoko Takeda and Maki Tsukiori at Jikei University, Tokyo, Japan for help in typing and collating the report.
Statistics analysis organisation
Clinical epidemiology, Osaka City University Graduate School—Nobuo Shirahashi (白橋伸雄.
Investigators
Division of Cardiology, Jikei University School of Medicine—Seibu Mochizuki, Ikuo Taniguchi, Katsunori Ikewaki, Makoto Ohta, Kenichi Sugimoto, Kazuhiko Ogawa, Satoru Yoshida, Takahiro Shibata, Kenichi Hongo, Hideki Sasaki, Teiichi Yamane, Naofumi Aoyama, Makoto Kawai, Hidenori Yagi, Kimiaki Komukai, Takayuki Ogawa, Fumiko Okazaki, Ryuko Anzawa, Taro Date, Sahachiro Nakae, Hisashi Takatsuka, Tadashi Tamura, Tsuneo Mizokami, Osamu Kurusu, Eriko Yokomizo, Yuji Higaki, Hidehiko Kashiwagi, Koichi Marutani, Koshin Mizuniwa, Tomohisa Sakai, Tokuo Kasai, Keiji Iwano, Atsushi Seo; Division of Diabetes and Endocrinology, Jikei University School of Medicine—Naoko Tajima, Yoichi Sakamoto, Hideaki Kurata; Division of Cardiology, Jikei University School of Medicine, Aoto Hospital—Shingo Seki, Masayuki Taniguchi, Toru Arino, Chikashi Sato, Satoshi Takeda, Hidekazu Miyazaki, Kiyoshi Kanae, Shuji Nakada, Makoto Miyairi, Akihiko Kagami, Kenji Noma, Izuru Nakamura; Division of Cardiology, Jikei University School of Medicine, Daisan Hospital—Makoto Yoshikawa, Kazutoshi Takigawa, Keiichi Chin, Yoshiyuki Hashizume, Yoshihisa Shimazu; Division of Cardiology, Jikei University School of Medicine, Kashiwa Hospital—Mitsuyuki Shimizu, Taku Yamada, Masafumi Kusaka, Toshio Hasuda, Yoshiki Uehara, Yoshiyuki Azuma, Shinichiro Takizawa, Hiroshi Yoshida, Tomotake Suzuki, Mie Kawai, Hiroyuki Okumura; Division of Cardiology, Atsugi Municipal Hospital—Kenichi Maie, Koichi Hashimoto, Takuya Okada, Nobunori Tominaga, Kazuhiro Aoki; Division of Cardiology, Fuji City Metropolitan Central Hospital—Hidefumi Mikawa, Hiroshi Takeda, Satoshi Arase, Katsumi Ohnuki, Kosuke Minai; Division of Cardiology, Sakuragaoka General Hospital—Takao Shimada, Tetsushi Ito, Ken Nogimura; Division of Cardiology, West-Saitama Central Hospital—Tatsuyuki Onodera, Masao Kuwata, Yumi Nishibayashi; Division of Cardiology, Saitama Cardiovascular and Respiratory Centre—Makoto Muto, Tetsuya Ishikawa, Hiroshi Sakamoto, Tetsushi Tsurusaki, Satoru Onoda; Division of Cardiology, Shonan Hospital—Noriaki Yoshitake, Hideaki Suzuki, Kunihiko Abe; Division of Cardiology, Oarai-kaigan Hospital—Osamu Aizawa, Takehiko Izumi, Kazuaki Horikoshi, Shunichi Tamura; Division of Cardiology, Machida Metropolitan Hospital—Syunrou Minami, Satoshi Imamoto, Akimasa Matsuyama; Division of Cardiology, Seki Hospital—Kiyofumi Suzuki, Takashi Ito, Jun Koga, Mamoru Kunou; Division of Cardiology, Tsunan Metropolitan Hospital—Shinichiro Ishikawa, Yusaku Hayashi; Division of Cardiology, Tokyo Musashino Hospital—Takuya Sakamoto, Akihisa Tomaru;Division of Cardiology, Kanoiwa Metropolitan Hospital—Takeshi Sato; Division of Cardiology, Shonan Memorial Hospital—Hisao Nakamura; Division of Cardiology, Mitaka Hospital—Tatsuo Yamazaki; Division of Cardiology, Higashiyama Takeda Hospital—Izuru Masuda; Division of Cardiology, Sagamino Central Hospital—Takaaki Iwai; Division of Cardiology, Seirei-Mikatagahara—Sousuke Miyazawa, Hideki Kajiwara, Tohru Sugiura.





日本の高血圧関連の臨床試験に“統計学上の懸念”
(データ捏造・改ざん疑惑?)
Lancet誌、週刊日本医事新報などで京大・由井芳樹氏が指摘
・ MT Pro記事
・ Concerns about the Jikei Heart Study: The Lancet, Volume 379, Issue 9824, Page e48, 14 April 2012
・  週刊日本医事新報 No.4595 2012年 5月 19日発行
     OPINION ・ Valsartanを用いた日本の高血圧臨床試験の血圧値に関する統計学的懸念(由井芳樹)
・ 月刊循環器(CIRCULATION) 2012年11月号 【特集】 群雄割拠の降圧薬 -beyond blood pressure effectは真か嘘か
日本で行われたバルサルタン臨床試験の統計的異質性 ~試験終了時の収縮期血圧,拡張期血圧の群間での一致問題~/由井芳樹


↑ ディオバン(バルサルタン)の臨床研究の統計学的懸念の解説図1


 
↑ 引用元:週刊日本医事新報 No.4595 




高血圧,心不全,虚血性心疾患などの心疾患を有する症例に対して,現行治療にバルサルタンを上乗せした場合の心血管イベント予防効果をバルサルタン以外の降圧薬と比較したところ,一次エンドポイントである心血管疾患による入院および死亡の複合の発症はバルサルタン上乗せ群の方が有意に少なかったと主張している.
しかし,それはペテンである.なぜか?まず,最も大切な主要評価指標 (Primary Endpoint)の評価が盲検ではなく,PROBE(Prospective randomised opnlabeled blinded stuty)法である.PROBE法では,自分がどの薬を飲んでいるか,患者も医者も知っている.その結果,どんなことが起こるかは,みなさんよくご存知の通り.バルサルタン群の患者は,自分は,あの素晴らしいお薬を飲んでいるから大丈夫と思い,非バルサルタン群の患者はあの素晴らしいお薬を飲めない自分はどんな怖い病気になるかもしれないと恐怖におののき,救急外来を受診する.
非バルサルタン群患者A ”先生,どうも昨日から,だるくて”
治験医師X ”大丈夫,ただの風邪ですよ”
患者A”でも先生,熱もないんですよ.なのにだるいっていうのは,あのお薬を飲んでいないんで,心臓が悪くなったんじゃないかって,心配なんです”
医師X”大丈夫,心電図とっても異状ないし”
患者A”でも先生,だるいのは,脳の血管が詰まってるなんてこと,ないでしょうね.昨年,母親がくも膜下出血で倒れた時も,はじめは風邪の頭痛だって言われていたんですよ”
医師X(参ったなあ.脳卒中見逃したら訴えられるし,でもいますぐMRI撮れないし・・・)”そんなに心配なら,どうします.1-2日入院して検査してみますか?”
患者A”ええ,先生,是非お願いします”
こんなもんが”臨床試験”とは片腹痛い.それとも,この会話にみられるような”実地臨床”を反映しているからこそ,PROBE法が有効とでも言うのだろうか?だったら,PROBE法なんて無理してかっこつけないで,まるきりのオープン試験の法がずっといいだろう.後述のように,ランセットはprimary endpointのすり替えさえ許容してくれるのだから,オープン試験だってOKと言ってくれるだろうよ.
PROBEでは,医者の介入ではない,検査値のような客観的指標をエンドポイントに採用しなくてはならない(それでも患者側の受診行動に対するバイアスは排除できないのだが,とりあえず)のに,このJIKEI Studyの悪質なところは,入院という,医者の判断そのものをエンドポイントにしてしまっている点にある.それだけでも,このJIKEI Studyは,臨床試験として三流の価値しかないと考えられるのに,さらに,Primary Endpointの変更という,常軌を逸したプロトコール修正が途中で行なわれている.
つまり,当初の試験計画(Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 305-309)では,primary endpointを”心血管疾患の発症”としていたのに,いつのまにか(!!),”心血管疾患による入院”にすりかえられていたのである.さすがに後ろめたいと見えて,その変更理由の説明はどこにも書いてない.
主要評価指標を試験開始後に変更すること自体、詐欺を通り越して喜劇である。なぜか?それは、小学生さえだませないから,詐欺として成り立たないのである.
2007年プロ野球日本選手権,第一戦のスコアボードをご覧いただきたい。そう,3-1でファイターズの勝ちだ。どんなにドラゴンズを愛している小学生でも、ドラゴンズが4安打でファイターズが2安打だから、4-2でドラゴンズの勝ちとは絶対に言わない。
だから、どんなにバルサルタンを愛していても、「一体、この薬は何に効くのか?」という、検証仮説の根幹を成すエンドポイントを、試験の途中で変えてはいけないことは、小学生にだってわかる。
だから,試験の途中でのprimary endpoint変更は,小学生にも理解できる喜劇なのだ.しかも,変更の方向が盲検性を保つ方向ではなく,逆に破れる方向となっている点に至っては,尻を拭かずにトイレから出てくるような行為で,ギャグネタにさえもならない.
(なお、お時間の余裕のある方は、2006年の第三戦もご覧あれ。)
この論文の最大の功績は,primary endpointを試験の途中ですり替えるという,前代未聞の裏技をランセットが見逃してくれることを証明した点にある.では,なぜこんな恥さらしな論文をランセットが掲載したのかという素朴な疑問については→こちら
かつては,http://www.jikeiheart.jp/なるページは,たくさんの偉い先生方のありがたいコメントで満ち溢れていたのだが,いつのまにか雲散霧消してしまって,2008年9月現在,このページは,「肛門科情報局」のページとなっている。でも,一旦ネットに出たら,もう逃げられないんだよ.ネタは上がっているんだぜ.頭かくして尻隠さず という洒落のつもりなのだろうか.


(JIKEI HEARTの問題点を丁寧に解説した医学書院のページ) 論文解釈のピットフォール 【第9回】 臨床試験のエンドポイントを読む――「心血管イベント」はみな同じ? 植田真一郎(琉球大学大学院教授・臨床薬理学) 


ドキドキワクワク論文☆吟味。医学統計ライブスタイル 著者:山崎 力
アサカシキオのちょっとメディカル: 素晴らしい医学統計の本を見つけました

・・・また,日本で多く行われているPROBE(Prospective Randomized Open Blinded Endpoint)デザインの試験について,その利点と欠点を説明したあと,JIKEI HEART Studyを取り上げ,そのエンドポイントの問題点(複合エンドポイントのなかに,「狭心症による入院」,「心不全による入院」というソフトエンドポイントが含まれており,しかも,これら2つの「イベント」発生率の差が,複合エンドポイント全体の差に大きな影響を与えている)を詳しく解説している。 JIKEI HEART Studyの結果は,臨床疫学の専門家の多くが<限りなく黒に近い灰色>と言っているそうであり,著者自身も<私も,これは限りなく黒に近いと思っています。>と率直な見解を述べている。・・・


Jikei Heart Studyにありがたいコメントを寄せた、たくさんの偉い先生方 
大阪大学医学研究科の萩原俊男教授の名も。老年、腎臓内科学研究室の論文多重投稿問題はどうなりましたか

論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ4部作】
論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ】 で 【いこか4】
論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ】 で 【いこか3】
論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ】 で 【いこか2】
論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ】 で 【いこか1】
論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ】 が 反発
論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ】 で どっこい
論文撤回Watch: 阪大デコイ: 【デコイ】 で どすこい






Jikei Heart Study のホームページのインターネットアーカイブ
http://web.archive.org/web/20080114073953/http://www.jikeiheart.jp/index2.html
Jikei Heart studyにコメントを寄せた先生方の名前が下部に掲載されている。
Kyoto Heart Studyの松原弘明、光山勝慶氏、
VARTの小室一成
Nagoya Heart Studyの室原豊明の名前も。






http://www.jikei.ac.jp/news/20130730.html (魚拓 コピー

「Jikei Heart Study」に関する調査について(第2報;中間報告)


平成25年7月30日
 本学で実施された降圧薬臨床試験「Jikei Heart Study」に関して、平成25年4月に調査委員会を発足し、論文の信頼性について、入念に検証してまいりました。この度、本学附属4病院のデータ調査と関係者への面接調査という主たる調査が終了し、7月29日に厚労省、文科省、7月30日に報道各社に中間報告をいたしました。(中間報告書はこちら。)

 患者カルテと論文データを照合した結果、本学研究チームが関与しない統計解析段階において、血圧値の一部に人為的なデータ操作がありました。
 また、データ解析が製薬会社社員に全面的に委ねられていたこと、論文に記載された当該社員の所属が不正確であったことにより、利益相反が指摘されました。
 調査委員会は、これらの一連の事実によって、論文の科学的信頼性が損なわれたと結論付けました。

 本研究の統括責任者は、調査委員会の結論を真摯にうけとめ、自ら論文の撤回を申し出ることとなりました。調査委員会は、検証結果を学術誌ランセットに報告いたします。

 調査委員長として、また大学の医学部医学科長として、患者さまをはじめ皆さまに多大なご心配とご迷惑をおかけしましたことを心よりお詫び申し上げます。
 再発防止策として、厚労省、文科省などからの指導も受けながら、透明性・公正性・中立性の高い臨床研究の実現に努めてまいります。

 なお、当該薬品は高血圧の治療薬として有効性と安全性は立証されております。今後の服用に関しては、ご自身で判断されず、主治医などにご相談ください。
以上
東京慈恵会医科大学    
Jikei Heart Study調査委員会
委員長 橋本和弘      

 調査委員会メンバー:外部委員3名  内部委員6名、 合計9名
調査委員長橋本和弘東京慈恵会医科大学医学科長 心臓外科学講座教授
外部委員平田恭信東京逓信病院病院長 日本循環器学会専門医
外部委員   安原 一昭和大学医学・医療振興財団理事長 日本臨床薬理学会専門医
外部委員 土肥幸冶弁護士 元検事総長
副委員長 柳澤裕之東京慈恵会医科大学 環境保健医学講座教授
委員   岡部正隆東京慈恵会医科大学 解剖学講座教授
委員  桑野和善東京慈恵会医科大学 内科学講座教授(呼吸器内科)
委員   高木敬三学校法人慈恵大学 専務理事
委員   加藤一人学校法人慈恵大学 総務部長





臨床試験『Jikei Heart Study』に関する調査委員会(中間)報告書
http://www.jikei.ac.jp/news/pdf/20130730.pdf (魚拓 コピー


0 件のコメント:

コメントを投稿